CAFs和癌細胞是如何相互影響的?

新潟大學10月7日宣布，它發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAFs)的存在在口腔癌的發(fā)展中很重要。 這項研究是由該大學醫(yī)學和牙科研究生院的牙醫(yī)Kenta Haga博士、該大學口腔病理學系的講師Manabu Yamazaki、Junichi Tanuma等人領(lǐng)導的研究小組以及該大學組織工程和再生系的教授Kenji Izumi進行的。 該研究結(jié)果已在線發(fā)表在《轉(zhuǎn)化腫瘤學》上。

口腔是人體中最重要的器官之一，因為它具有進食、吞咽和發(fā)音等功能。 因此，口腔癌的術(shù)后過程會對病人的尊嚴和生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

在之前的一項研究中，該研究小組調(diào)查了手術(shù)切除的組織，并報告說SOX9在癌細胞中的表達與預(yù)后不良有關(guān)，而且SOX9可以作為口腔癌等級的一個指標。 近年來，人們也很清楚，在各種癌癥中，構(gòu)成癌細胞周圍微環(huán)境的CAFs會影響癌癥的惡性程度。 然而，CAFs和癌細胞之間如何相互作用仍有待闡明。

同時服用TGF-β選擇性抑制劑可抑制小鼠腫瘤的形成

首先，該研究小組成功地創(chuàng)建了一個由CAFs和口腔癌細胞組成的3D體外模型。 與正常的口腔粘膜成纖維細胞(NOFs)相比，該模型顯示出增加的深層侵襲/遷移，表明癌細胞的惡性程度，以及癌細胞中更高的SOX9表達。

這個實驗?zāi)Ｐ捅砻?，CAFs分泌的TGF-β深度參與了SOX9表達的增加和癌細胞的侵襲/遷移，而且CAFs分泌的TGF-β誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化為癌癥。

為了進一步驗證三維體外模型在個體水平上的結(jié)果，將口腔癌細胞與CAF或NOF混合后皮下移植到免疫力低下的小鼠體內(nèi)。 結(jié)果顯示，CAF共同移植組的腫瘤形成量是NOF組的兩倍，但同時加入對TGF-β有選擇性的抑制劑可以抑制腫瘤的形成效果。

研究人員還分析了手術(shù)切除的人類癌癥組織，發(fā)現(xiàn)SOX9陽性細胞水平高的口腔癌組織基質(zhì)中CAFs比例較高與CAFs水平高的口腔癌患者的復發(fā)率較高之間存在關(guān)聯(lián)。

CAF分泌中的TGF-β增加SOX9轉(zhuǎn)錄因子的表達，誘導癌細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并 "增加 "口腔癌細胞的惡性潛力

這項研究表明，TGF-β是癌癥基質(zhì)中CAFs分泌的一種生長因子，能增加口腔癌細胞中SOX9轉(zhuǎn)錄因子的表達，誘導癌細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增加口腔癌細胞的惡性程度(侵襲和遷移潛力)。 這導致了TGF-β/SOX9軸對以前報道的SOX9陽性細胞和病人預(yù)后之間的影響的證明。

該研究小組說，通過針對調(diào)節(jié)癌癥惡性轉(zhuǎn)化的CAFs以及這些細胞分泌的TGF-β，可以將癌癥組織周圍的微環(huán)境增加為癌癥治療的新目標，有可能應(yīng)用于與癌癥細胞靶向藥物相結(jié)合的新型療法的開發(fā)。