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日本胃癌專家詳解: 全球首款靶向CLDN18.2的佐妥昔單抗(Zolbetuximab)的有效性

日本就醫網 2024-07-22 09:16:11發布

2024年3月,日本厚生勞動省批準了抗CLDN18.2抗體zolbetuximab的新藥上市申請。該藥將成為HER2陰性、不可切除的晚期/復發性胃癌的新治療選擇,預計最早將于六月開始臨床實施。日本厚生勞動省的批準使VYLOY成為全球目前首個且唯一獲批的CLDN18.2靶向療法。

關于該藥物,已經有許多評論,以下將由日本東邦大學研究生院胃腸外科和臨床腫瘤學教授-島田英昭將根據迄今為止發表的主要論文,總結實踐中的期望和挑戰。

作為胃癌治療靶點而備受關注的CLDN18.2到底是什么?

Claudin(CLDN)18.2 是緊密連接蛋白家族Claudin 18 的亞型,是一種高度特異性的惡性腫瘤生物標志物,在正常組織中很少表達(圖1)。CLDN18.2參與胃癌/食管胃結合部癌、乳腺癌、結直腸癌、肝癌、頭頸癌、非小細胞肺癌等腫瘤細胞的增殖和分化。尤其是作為胃癌的治療靶分子而受到關注。

圖1. CLDN18.2染色的胃食管癌標本

(Pathol Res Pract 2023; 248: 154699)

在Baek等研究者們對367例胃癌患者進行的研究中,免疫組化染色結果顯示,273例患者(74.4%)有CLDN18.2表達。根據預先指定的標準,108例患者(29.4%)被確定為CLDN18.2陽性。彌漫性和HER2陽性患者中CLDN18.2的表達率較高,但與預后無關(Anticancer Res 2019; 39: 6973-6979)。

在Tao等研究這們對426名胃癌患者進行的研究中,CLDN18.2表達與HER2、p53、三葉因子(TFF)2、腫瘤免疫浸潤、PD-1通路、細胞周期和Wnt信號通路相關。(Pathol Res Pract 2023; 248: 154699)。

在Dai等研究者們對43例胃癌/食管胃交界癌患者的腹水標本和相應的活檢/切除標本進行的免疫組織化學染色顯示,當陽性定義為≥40%的腫瘤細胞中有中度到強表達時,在24份(55.8%)組織標本和22份(51.2%)腹水標本中觀察到CLDN18.2表達。如果將CLDN18.2陽性的臨界值設定為40%時,腹水標本和組織標本之間顯示出83.7%的高度吻合率(Cancer Cytopathol 2023; 131: 365-372)。

兩項臨床試驗證明了其優越性

【SPOTLIGHT試驗】

是一項III期臨床試驗,旨在檢驗在奧沙利鉑+左亞葉酸+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)療法中添加佐妥昔單抗(zolbetuximab)的效果。在對565名CLDN18.2陽性(腫瘤細胞75%+的中重度表達)的不可切除晚期/復發性胃癌患者研究后發現,中位無進展生存期(PFS)具有顯著的優勢。mFOLFOX6+安慰劑組為8.67個月,mFOLFOX6+佐妥昔單抗組則為10.61個月。(風險比HR0.75,95% CI 0.60-0.94,P = 0.0066)。mFOLFOX6 +佐妥昔單抗組最常見的不良事件是惡心、嘔吐和食欲下降。此外在亞組分析中,在日本人、亞洲人和胃切除術后患者中觀察到良好的HR(Lancet 2023; 401: 1655-1668)。

【GLOW試驗】

是一項III期臨床試驗,旨在檢查在卡培他濱+奧沙利鉑(CAPOX)治療基礎上添加佐妥昔單抗的效果。與SPOTLIGHT研究類似,CLDN18.2陽性被定義為腫瘤細胞75%+,CLDN18.2中度至強表達。在對507名患者的研究中,CAPOX+佐妥昔單抗組的中位PFS顯著優于CAPOX加安慰劑組的6.80個月,為8.21個月。( HR=0.687,95 % CI 0.544~0.866,P = 0.0007)。中位總生存期OS在CAPOX +佐妥昔單抗組為14.39個月,而安慰劑組則只有12.61個月。(HR= 0.771、95 % CI 0.615~0.965,P = 0.0118,圖2)。兩組間不良事件發生率無顯著差異。

圖2: GLOW 研究中顯示的Zolbetuximab的OS

(Nat Med 2023; 29; 2133-2141)

盡管GLOW研究中的日本患者數量較少,只有51例,但針對日本患者的亞組分析顯示OS的HR非常有利,為0.425(95% CI 0.195~0.924)。關于OS,HR為0.678(0.512~ 0.898),即使在整個亞洲患者中也表現良好,結果表明該藥物有望對日本患者有效。另外,雖然胃切除術后的病例數較少(150例),但HR為0.632(0.408~0.982),這是一個不錯的結果。

另一方面,與SPOTLIGHT研究類似,對不良事件的擔憂包括惡心和嘔吐的高發生率。特別是在臨床實踐中向患者解釋這一情況時,應牢記66%的患者會發生嘔吐的事實。據推測,胃切除術后病例的OS HR 較好可能是由于嘔吐較少所致(Nat Med 2023; 29; 2133-2141)。

島田英昭教授認為:在HER2陰性胃癌一線治療中佐妥昔單抗可能優于納武單抗

隨著佐妥昔單抗的出現,在已確定無法切除的晚期/復發性胃癌的一線治療中,我們將進行四類生物標志物的表達檢查:HER2、CPS、CLDN18.2和微衛星不穩定性(MSI),以確定治療方案。目前,HER2陽性胃癌的治療以含曲妥珠單抗的方案開始,但對于HER2陰性胃癌,可能根據CPS和CLDN18.2的表達狀態來選擇免疫檢查點抑制劑或佐妥昔單抗。如果每項檢測均呈陽性,則應優先考慮針對陽性的治療,這無爭議。然后在應該根據具體情況及各種背景因素來做選擇。

此外,當我們檢查晚期胃癌患者中CLDN18.2的表達與其他生物標志物之間的關系時發現,CLDN18.2陽性組中CPS 5以上的頻率低于CLDN18.2陰性組約10個百分點。盡管這并不顯著(41.9% vs. 51.5%,P=0.122,ESMO Open 2023;8:100762)。三線治療中還可以選擇使用抗PD-1抗體nivolumab,而且即使單獨使用也有望獲得良好的治療效果。因此一線治療中可優先考慮使用佐妥昔單抗。

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